Las tropas confederadas de Urquiza, es decir el Ejército Nacional, debieron enfrentarse con las fuerzas de Buenos Aires encabezadas por Mitre. El encuentro se produjo en Cepeda, al sur de la provincia de Santa Fe, y era la segunda batalla que se desarrollaba allí, porque ya el primero de febrero de 1820 había habído un enfrentamiento bélico en el marco de las Guerras Civiles de Argentina.

La contienda luego de varios meses de sequía estaba lista, el escenario era el tantas veces utilizado Arroyo del Medio, los protagonistas totalizaban un numeroso ejército al mando de Urquiza, con 3000 hombres de infantería, unos 10 mil de caballería y una fuerte formación de artillería de unas 30 piezas, mientras que de la vereda sur de la gesta se encontraba un ejército por Buenos Aires de mayor número de infantes, unos 4800 hombres pero de mucho menor peso en su caballería con unos 4000 jinetes, y una artillería similar de 24 piezas.

Sería Urquiza hacia la mañana del 23 de Octubre quien daría inicio a las hostilidades, avanzando con su artillería al medio y formando de manera casi envolvente con la caballería por los flancos sobre el ejército de Mitre que repelía golpe por golpe el centro y eran abiertos por la infantería nacional del centro hacia los flancos. Ya la caballería de Urquiza arrasaba a los pares porteños, llegando así a una debilitada infantería de Mitre y encontrándose este en la típica posición defensiva de cuadrado que adoptaba todo aquel ejército que se encontraba ya disminuído en sus fuerzas.

Luego de intentar varias maniobras inconclusas, Mitre logra huir de manera casi ordenada ya entrada la noche, era cerca de la medianoche y así se lanzaron marchando lentamente hasta San Nicolás, a unos 85 kilómetros del lugar, dejando atrás unas 500 bajas, 2000 prisioneros y una nueva derrota de Buenos Aires a manos de las Provincias, aunque varios días después llegarían a la ciudad porteña aduciendo haber ganado la batalla, mientras que como la única verdad es la realidad, esta acusaba que Urquiza al mando de unos 20 mil hombres ya se encontraba avanzando sobre el norte propio del suelo bonaerense, sumando adeptos a la confederación y logrando adherencia de cuanto pueblo surgía a su paso.